Tumori, uno “scudo di zuccheri” li protegge dal sistema immunitario

Le ricercatrici Monica Casucci e Beatrice Greco
Le ricercatrici Monica Casucci e Beatrice Greco 
Ricercatrici del San Raffaele di Milano hanno scoperto un modo per aggirare alcuni meccanismi di difesa dei tumori solidi, e renderli potenzialmente vulnerabili alle terapie Car-T
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LE CELLULE del cancro, soprattutto nei tumori solidi, formano uno scudo di zuccheri che le nasconde e le protegge dall’azione del sistema immunitario e anche da trattamenti con Car-T (i linfociti T modificati in laboratorio per riconoscere e attaccare in modo più efficiente le cellule malate). A dimostrare l’importanza di questo meccanismo difensivo nella resistenza ai trattamenti è oggi un team dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, che ha anche proposto una strategia per indebolire questa barriera: nei modelli in vitro e animali, sta dando prova di aumentare l’efficacia delle Car-T. Lo studio, appena pubblicato su Science Translational Medicine, apre la strada a una sperimentazione clinica.


Uno scudo di zuccheri

Esiste un meccanismo biologico (chiamato glicosilazione) attraverso il quale le cellule aggiungono catene di zuccheri alle proteine. Questi zuccheri, che prendono il nome di glicani, possono modificare la funzione delle proteine e influenzare la capacità della cellula di interagire con l’ambiente circostante. “È un processo fisiologico messo in atto da tutte le cellule dell'organismo, ma nelle cellule tumorali la glicosilazione diventa aberrante”, precisa Monica Casucci, responsabile dell’Unità Immunoterapie Innovative dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano che ha coordinato lo studio. “Abbiamo scoperto che queste modifiche danno un vantaggio alle cellule tumorali, costruendo una sorta di barriera che diminuisce in modo significativo l’efficacia delle cellule Car-T”.

Lo scudo di zuccheri, in pratica, nasconde le molecole della superficie delle cellule tumorali che sono il target dei linfociti Car-T. Allo stesso tempo lo strato zuccherino si frappone fisicamente tra la cellula tumorale e la cellula T, impedendo l’attivazione completa di quest’ultima che la renderebbe capace di eliminare la cellula malata. Ma non è finita qui. “Gli zuccheri aberranti hanno anche la capacità di promuovere l’azione dei checkpoint immunitari, proteine di superficie del tumore stesso che mettono un freno all’azione dei linfociti”, aggiunge Casucci.


Indebolire le barriere

“L’aspetto più rilevante della scoperta è che la glicosilazione delle cellule tumorali ostacola l’azione dei linfociti Car-T attraverso diversi meccanismi attivi contemporaneamente”, sottolinea Beatrice Greco, che ha condotto la ricerca. “Questa è anche un’ottima notizia: significa che ridurre la formazione di questa barriera, bloccando il processo di glicosilazione, può indebolire il tumore su più livelli”. Rimuovere gli zuccheri aberranti, insomma, significherebbe smascherare gli antigeni tumorali e togliere il freno alle cellule immunitarie.

Per farlo il team meneghino ha pensato a una strategia farmacologica: abbinare alla terapia con Car-T una molecola analoga del mannosio e del glucosio (che è lo zucchero di cui si nutrono le cellule), il 2DG, che quando viene incorporato nelle cellule “blocca” la glicosilazione. “Dato che le cellule tumorali si dividono molto più di quelle normali, hanno bisogno di più energia e così il 2DG si accumula al loro interno in modo preferenziale”, spiega Casucci. “Quando però le cellule lo usano per la glicosilazione, il 2GD non permette l'allungamento delle catene di zuccheri. Ne deriva una cellula tumorale denudata del suo strato protettivo”. L’approccio, applicato in modelli in vitro e in animali con tumori solidi (carcinoma pancreatico in particolare, ma non solo), si è dimostrato efficace: l’efficacia delle Car-T contro le neoplasie aumenta.

Dati molto promettenti, insomma, che potrebbero tradursi tra non molto in una sperimentazione clinica - complice il fatto che il 2DG ha già dimostrato di essere una molecola ben tollerata, non tossica per i pazienti (una sua versione radio-marcata è già utilizzata in clinica per la Pet). “Il meccanismo che abbiamo individuato è comune a molti tipi di tumori, anche ematologici”, sottolinea Casucci. “Stiamo quindi verificando la bontà dell’approccio in diverse tipologie di neoplasie e usando Car-T con specificità differenti, ma guardiamo anche ad altre strategie terapeutiche che sfruttano questo meccanismo. Questa scoperta apre a molteplici possibilità di sviluppo”.

Quale futuro per le terapie con Car-T?

Indebolire le difese dei tumori, però, non è l’unica strada da tentare per migliorare l’efficacia dei trattamenti con le Car-T, che, nonostante siano state una rivoluzione nell’immunoterapia dei tumori raggiungendo risultati prima impensabili, ancora oggi hanno diversi limiti. Per questo il mondo della ricerca sta lavorando a altre versioni di Car-T. Una strada è quella di renderle controllabili, inserendo un costrutto genico che consenta all’operatore sanitario di attivare le cellule attraverso uno stimolo solo in corrispondenza del tessuto da colpire. Un altro sistema che potrebbe limitare i danni collaterali ai tessuti sani è quello delle Car-T “logic-gated”, cellule programmate per funzionare come una sorta di computer biomolecolare che in base a combinazioni di biomarcatori distinguano le cellule tumorali da quelle sane. Altre strategie puntano invece a sviluppare delle Car-T “corazzate” in grado di bypassare le difese delle cellule tumorali o di mantenersi funzionali più a lungo controllando l’insorgenza di recidive della malattia.