Obesità, la prima terapia per far dimagrire le persone a rischio

Un’iniezione usata contro il diabete capace anche di agire sui neuroni che regolano il senso di sazietà. Da maneggiare con grande cura
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Si chiama semaglutide. E promette di rivoluzionare il trattamento dell'obesità. È stata definita "game changer", è stata accolta dagli specialisti con interesse, speranza, ma anche preoccupazione per quello che potrebbe accadere se venisse malintesa e gestita dai nutrizionisti non per quello che realmente è: un farmaco importante e serio che deve essere assunto soltanto da chi ha un indice di massa corporea (Bmi) superiore ai 3/3,5, ha provato e riprovato senza successo a dimagrire con dieta e attività fisica senza ottenere risultati significativi.

Il nuovo farmaco per dimagrire

Semaglutide è, lo dicono gli studi, un farmaco efficace se unito a dieta ed esercizio fisico, ma guai a pensarlo come la "pillola per dimagrire". E non solo perché una pillola non è - è una somministrazione settimanale sottocutanea - ma anche e soprattutto perché interferisce con parametri metabolici, e il suo utilizzo è giustificato solo negli obesi che rischiano effetti gravi legati alla loro obesità. È, insomma, una molecola che viene attualmente usata nella cura del diabete ma che, a un dosaggio maggiore, riesce a produrre un calo di peso, mai visto prima, nei pazienti con obesità. 

I risultati ottenuti, pubblicati negli ultimi mesi su riviste importanti, come New England Journal of Medicine e Jama, hanno convinto la Fda americana a dare il via libera a semaglutide anche per questa nuova indicazione, mentre l'Ema, l'agenzia europea, sta ancora valutando il dossier. "I risultati sono davvero incoraggianti: il dimagramento ottenuto è doppio rispetto a quello che riusciamo ad avere con i farmaci fino a oggi a disposizione", sottolinea Luca Busetto, presidente della Società italiana di obesità. 

Oggi, infatti, le armi a disposizione dei medici non sono molto affilate. Il mantra è sempre lo stesso: restrizione calorica e attività fisica, unita alla terapia comportamentale. "Il cambiamento dello stile di vita ha razionale scientifico solido, ma gli effetti sul peso a lungo termine sono modesti: la maggioranza dei pazienti perde chili ma poi li riprende perché l'obesità è sostenuta da meccanismi biologici su cui è necessario agire, per esempio con i farmaci", spiega Busetto. D'altronde, si tratta di una patologia complessa, e non solo conseguenza di errati stili di vita.  Ecco perché non basta incitare le persone a muoversi di più o a mangiare di meno.  

I farmaci che abbiamo a disposizione

"Il comportamento del paziente davanti al cibo non è la causa della sua malattia, ma un sintomo. Questa è una patologia che interessa il sistema nervoso centrale ed è quindi a questo livello che dobbiamo contrastarla", dice ancora Busetto. Ed è la via che prende semaglutide, capace di attraversare la barriera ematoencefalica e di agire in maniera selettiva sui neuroni che regolano il senso di sazietà. I risultati della sperimentazione clinica, soprannominata Step trials, parlano chiaro: la somministrazione di 2,4 milligrammi settimanali di semaglutide fa perdere il 10%del peso corporeo nel 75% dei pazienti, con picchi di perdita del 20 in circa un decimo dei partecipanti. In media, il farmaco, unito a dieta, esercizio e counseling psicologico, ha fatto perdere 15 chili in poco più di un anno ai partecipanti allo studio, tutti pazienti con un peso corporeo medio di 105 chili e un Bmi pari a 38, mentre per il gruppo di controllo la perdita di peso in media si è fermata ad appena due chili e mezzo.  La molecola è un analogo sintetico dell'ormone Glp-1, classe di farmaci a cui appartiene anche il liraglutide, già approvato per il calo ponderale nell'obesità.  Ma pur avendo lo stesso meccanismo d'azione, la potenza dei due farmaci è diversa: semaglutide sembra esserlo molto di più, portando quindi a una diminuzione del peso più marcata. 

Oltre a liraglutide, in Italia sono approvati - per il trattamento di pazienti con un indice di massa corporeo superiore a 30 o superiore a 27 ma con comorbidità - anche orlistat e l'abbinata naltrexone e bupropione. Orlistat è una molecola in grado di limitare l'assorbimento dei grassi a livello intestinale e sulla carta dovrebbe ridurre l'apporto calorico diminuendo la quantità di grassi assorbita dal cibo. In pratica, però, i benefici sono piuttosto limitati: gli studi disponibili parlano di due/tre chili in meno dopo un anno di trattamento, rispetto a un gruppo di controllo trattato con la stessa dieta dimagrante e con un placebo.

La combinazione, invece, è a base di psicofarmaci: naltrexone è un farmaco che agisce come antagonista dei recettori degli oppioidi, e spegne l'effetto gratificante che si innesca con la loro attivazione; bupropione è un antidepressivo atipico la cui formula è simile a quella delle anfetamine, che ha dimostrato di potenziare gli effetti anti-gratificazione del naltrexone, e di produrre a sua volta un effetto sulla sazietà e sulla regolazione dell'appetito. Per questa combinazione gli studi ci dicono che aumenta il numero di persone che riesce a perdere tra il 5 e il 10% del proprio peso corporeo in un anno, rispetto al semplice ricorso a dieta e attività fisica. Ma al prezzo di seri effetti collaterali proprio a carico del sistema cardiovascolare, già seriamente a rischio nei pazienti obesi. 

Risposte soggettive

Rimane comunque da capire come mai non tutti i pazienti rispondano allo stesso modo al semaglutide.  E questo ha ancora una volta a che fare con la complessità della malattia: gli esperti preferiscono non parlare dell'obesità come di una patologia uniforme ma di diversi tipi di obesità. Si sa, per esempio, che ne esiste una forma ultra-rara geneticamente determinata per cui Fda ed Ema hanno approvato negli ultimi mesi un farmaco, setmelanotide. Ma nella maggioranza dei casi l'obesità è causata da un mix di mutazioni genetiche, epigenetiche e fattori ambientali che agiscono durante lo sviluppo a cui si possono unire nella vita adulta molteplici concause: dall'assunzione di medicinali alla cattiva regolazione dei ritmi circadiani, dalle gravidanze allo stress, dalle infezioni all'esposizione ad alcuni inquinanti.  Molti fattori per una malattia che ha quindi molte facce: "Ogni paziente va valutato nella sua individualità e per ognuno va scelta la soluzione più adeguata.  È evidente che i pazienti con obesità grave avranno necessità diverse da chi invece lo è solo leggermente; e questo ci spiega anche la differente risposta che vediamo alle diverse terapie", sottolinea Busetto. 

Comportamenti diversi

La variabilità della patologia si manifesta anche sul fronte del comportamento: ci sono persone con obesità che si abbuffano, altre che mangiano in continuazione, altre ancora che non riescono a fermarsi una volta che hanno iniziato. Variazioni che potrebbero dipendere dalle alterazioni degli ormoni (che influenzano l'appetito) prodotti da stomaco, intestino, pancreas e cellule adipose, molti dei quali agiscono a livello del sistema nervoso centrale. Fra questi, appunto, il Glp-1 la cui produzione a seguito dell'arrivo del cibo nell'intestino - segnale di sazietà per il cervello - nelle persone con obesità sarebbe "ritardata", spingendole a continuare a mangiare e ad accumulare calorie. Semaglutide mima l'azione dell'ormone e inganna i pazienti che, infatti, si sentono meno affamati e ossessionati dal cibo, come racconta chi ha partecipato agli studi. 


La questione tempo

Un altro elemento importante nella gestione dell'obesità è il tempo: siamo sicuri che il calo ponderale venga mantenuto e che questi farmaci non siano dannosi sul lungo termine, soprattutto per il cuore? I dati a disposizione della comunità scientifica dimostrano che i pazienti trattati con analoghi di Gpl-1 riescono a mantenere i risultati raggiunti e anche a continuare a dimagrire a patto di continuare anche con la terapia comportamentale e i giusti stili di vita. "Per quanto riguarda gli effetti sul sistema cardiovascolare, sappiamo che i pazienti con diabete curati con semaglutide hanno un minor rischio di eventi", dice Busetto: "Ma quando usiamo questo farmaco contro l'obesità utilizziamo dosi superiori e per questo è stato disegnato un trial ad hoc che coinvolge persone con obesità senza diabete per capire se l'analogo dell'ormone produce un vantaggio cardiovascolare anche su di loro".

Nuove frontiere

Questi e altri risultati sono attesi dalla comunità scientifica che si occupa di obesità: almeno altri 7 farmaci ad azione ormonale sono in fase di studio nei laboratori di tutto il mondo. Alcune farmaceutiche stanno puntando sulla combinazione di più molecole nella speranza di ottenere dei risultati paragonabili a quelli che si ottengono con la chirurgia. Anche l'azienda che produce semaglutide, Novo Nordisk, sta studiando la sua azione insieme a un altro farmaco, cagrilintide, un analogo dell'ormone amilina prodotto dal pancreas che produce senso di sazietà, descritto in uno studio pubblicato su Lancet. Eli Lilly, invece, sta studiando tirzepatide, una molecola a doppia azione su Glp-1 e sul peptide inibitorio gastrico (Gip). E molte sono le ricerche in campo in una corsa che vede protagoniste praticamente tutte le Big Pharma, da Sanofi a Bristol-Meyer-Squibb, da Novartis ad Astra Zeneca. In futuro quindi anche la terapia dell'obesità potrà essere personalizzata e permettere ai medici di trovare il farmaco più adatto a seconda delle caratteristiche dei pazienti. Per ora siamo solo all'inizio, ma la strada sembra tracciata