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Fibrosi cistica, che cos'è e quali sono i farmaci per controllare i sintomi

Un difetto raro nel DNA impedisce ai polmoni di lavorare regolarmente e colpisce molti altri organi senza una cura definitiva. Ma nuovi farmaci aiutano a placare la malattia
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Respirare. Per la maggior parte del tempo neanche ce ne accorgiamo, eppure è alla base di tutte le funzioni del nostro organismo. Se il respiro ci dovesse mancare ce ne renderemmo subito conto. E il solo pensiero ci terrorizza. Un pensiero che dall'inizio della pandemia, è passato, in qualche modo, nella testa di ognuno di noi. Ma circa settemila persone, in Italia, convivono con questa paura già da molto prima. Per loro non è questione di virus, ma è colpa di un difetto genetico.

Parliamo dei malati di fibrosi cistica, una malattia che colpisce circa un neonato ogni tremila nati vivi. Si tratta di una malattia autosomica recessiva: questo significa che sono necessarie due mutazioni affinché la malattia si manifesti. Se è presente una sola mutazione, si è portatori sani.

La proteina difettosa si chiama Cftr, Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator: è una proteina canale responsabile del passaggio di ioni cloro nei tessuti, un'attività che ha a che fare con la produzione di secrezioni negli organi. Se non funziona bene, quindi se sono presenti mutazioni, il trasporto degli ioni cloro diminuisce o non avviene. Il cloro, cioè, rimane intrappolato all'interno della cellula e questo porta alla formazione di un muco estremamente denso e viscoso che limita l'attività degli organi e danneggia i tessuti, in particolare i polmoni, ma non solo.

Se fino a qualche decennio fa veniva considerata una malattia strettamente pediatrica e chi nasceva con questo difetto genetico non raggiungeva l'età scolare, oggi un numero sempre maggiore di pazienti - più della metà - rientra nella fascia d'età adulta, come messo in luce in un recente report dal titolo "The future of cystic fibrosis care: a global perspective", pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine e dal Registro italiano di Fibrosi cistica.

"La sopravvivenza - spiega Carlo Castellani, genetista e Dirigente medico presso il Centro Fibrosi Cistica Istituto Gaslini di Genova - è aumentata sostanzialmente per due fattori: la maggiore disponibilità di terapie efficaci, sebbene non risolutive, e la centralizzazione delle cure in centri specialistici". Senza dimenticare la possibilità del trapianto di polmoni. La legge 548 del 1993 - che stabilisce gli interventi da attuare per favorire la prevenzione primaria, la diagnosi precoce e prenatale della fibrosi cistica, la cura e la riabilitazione - prevede anche l'istituzione di centri di fibrosi cistica regionali. Si tratta di centri multidisciplinari. "Ma - precisa Castellani - mentre in alcune regioni c'è stata una divisione tra centri pediatrici e centri adulti, nella maggior parte dei casi abbiamo ancora centri misti".

Lo screening neonatale

Sempre secondo la stessa legge, lo screening neonatale nel nostro Paese è obbligatorio: in alcune regioni già si effettuava prima del 1993, mentre le altre si sono adeguate nel corso degli anni. Ci sono, però, ancora due eccezioni: la Sardegna e il Friuli Venezia-Giulia.

Ma in cosa consiste lo screening alla nascita? "Dal tallone del neonato - spiega Castellani - si raccolgono alcune gocce di sangue con l'obiettivo di valutare il livello di una sostanza che si chiama tripsinogeno. Oltre un certo livello, scatta l'allarme e si fanno altri accertamenti che differiscono da una regione all'altra. Se il bambino risulta positivo non significa che ha la fibrosi cistica, ma che deve essere sottoposto al test del sudore. È quest'ultimo, infatti, il criterio standard per fare diagnosi".

Poiché le persone con fibrosi cistica hanno dei livelli molti alti di sale nel sudore, questo test permette di capire chi sono effettivamente i veri positivi e i falsi positivi. Ovviamente si può associare anche l'analisi genetica che va a individuare le mutazioni presenti.

"Le mutazioni note - sottolinea Paola Melotti, genetista presso il Centro Fibrosi Cistica dell'Azienda ospedaliera universitaria di Verona - sono oltre duemila, ma ce ne sono anche altre che ancora non conosciamo. Tecnicamente vengono suddivise in sei classi in base all'effetto che provocano a livello cellulare: la più frequente è la F508del. In questo caso, la proteina Cftr viene prodotta, ma non ha una corretta conformazione e per questo non riesce a raggiungere la superfice cellulare. In Italia, comunque, sono presenti anche altre mutazioni con frequenza superiore a quella riscontrata nel resto d'Europa".

Il test per il portatore

Nasce malato chi ha ereditato due copie del gene Cftr mutato, una dal padre e una dalla madre, che sono portatori sani. Quando, infatti, entrambi i genitori sono portatori sani, c'è il rischio che ciascuno trasmetta il proprio gene mutato al figlio: se questo accade - e la probabilità è del 25% a ogni gravidanza - il bambino o la bambina nasce affetto da fibrosi cistica.

"Può essere portatore sano sia la persona che non ha alcun caso di fibrosi cistica in famiglia, sia quella che ha già avuto figli senza fibrosi cistica. Indubbiamente, i genitori di un bambino malato sono portatori sani", sottolinea Castellani. In Italia circa una persona su 25-30 è un portatore sano, ma proprio perché non ci sono sintomi e i portatori sono sani per definizione, l'unico modo per sapere se si è un portatore è eseguire un test. "Prevede un prelievo di sangue - spiega Castellani - su cui fare un'analisi genetica e cercare mutazioni nel gene Cftr. Se i genitori sono entrambi portatori e la gravidanza è già iniziata, la coppia può scegliere di fare diagnosi pre-natale; se, invece, si progetta una gravidanza, la coppia può decidere, per una diagnosi pre-impianto, cioè una fecondazione assistita con impianto di embrioni non affetti da fibrosi cistica. Di solito - continua l'esperto - il test del portatore viene offerto nel caso in cui ci sia una storia familiare di fibrosi cistica, ma i bambini malati possono nascere anche in famiglie dove la malattia non si sia mai in precedenza manifestata. Il test può quindi essere eseguito anche in assenza di familiarità, come accaduto in Veneto, dove è stato offerto a un gran numero di coppie. Nello stesso periodo si è osservato un calo del numero dei nuovi nati malati di fibrosi cistica".

Non solo i polmoni

La fibrosi cistica è una malattia genetica complessa perché non c'è una precisa corrispondenza tra le mutazioni presenti e le loro manifestazioni. A esserne colpiti non sono solo i polmoni, ma molti altri organi, proprio perché la proteina Cftr si trova anche in altri tessuti. Spesso si registra un'insufficienza pancreatica e problemi a livello intestinale, del fegato e della colecisti. Anche l'insorgenza del diabete può essere correlata alla fibrosi cistica, così come l'infertilità maschile che può esserne una spia.

"In questo caso - precisa Melotti - lo spermiogramma rileva l'assenza completa di spermatozoi. Se il paziente non ha altre manifestazioni cliniche, ma dall'analisi genetica si nota una o due mutazioni del gene Cftr, può trattarsi di una patologia correlata alla fibrosi cistica. Quindi, non la forma classica e severa della malattia".

Nella maggior parte dei casi, comunque, i pazienti ricevono la diagnosi prima del secondo anno di vita grazie ai programmi di screening neonatale. Ma ci sono casi di diagnosi in età adulta proprio per il sospetto di questa malattia in persone che presentano sintomi, come l'infertilità.

Terapia cercasi

Poiché siamo davanti a una malattia multiorgano, la terapia è molto impegnativa; molti pazienti adulti, infatti, non fanno la terapia al 100% per questioni anche di praticità, come i ritmi lavorativi. Senza dimenticare l'elevato carico psicologico. "Ogni giorno - racconta Melotti - i pazienti devono assumere moltissimi farmaci. A questo si aggiunge la fisioterapia, cioè esercizi per facilitare il drenaggio delle secrezioni respiratorie e anche un'attenzione particolare per l'alimentazione, dato che in molti casi è necessario assumere enzimi pancreatici".

Pochi mesi fa, l'approvazione da parte della Food And Drug Administration (Fda) e dell'European Medical Agency (Ema) di un nuovo farmaco ha segnato un passo avanti che sta cambiando la storia della malattia. Si chiama Trikafta negli Usa e Kaftrio in Europa e si tratta di un modulatore di Cftr.

Appartiene cioè alla classe di farmaci che recuperano parzialmente la funzione della proteina, cioè sono in grado di potenziarla aumentando l'apertura del canale (potenziatori) o favorendo lo spostamento della proteina verso la membrana plasmatica riducendone l'accumulo all'interno della cellula (correttori).

Il nuovo farmaco, approvato a luglio anche dall'Agenzia Italiana del farmaco (Aifa), è una combinazione di due correttori con un potenziatore. "La novità - spiega Melotti - è che questo farmaco è stato approvato in Italia per un sottogruppo di pazienti per i quali finora non era disponibile un farmaco di questo tipo e che rappresentano circa il 30% delle persone italiane con fibrosi cistica".

In questi giorni il CHMP (Comitato per i medicinali per uso umano, ndr) dell'Ema ha espresso parere positivo per l'estensione d'indicazione di Kaftrio in pazienti con fibrosi cistica di età compresa tra 6 e 11 anni, che presentano almeno una mutazione F508del nel gene CFTR.

Una volta approvata, la terapia - già rimborsata in Italia in pazienti dai 12 anni in su da giugno di quest'anno - sarà accessibile anche ai circa 500 pazienti nella fascia di età 6-11 anni.

"Questa classe di farmaci chiamati modulatori - sottolinea Melotti - è stata una vera svolta. Si sono registrati risultati molto buoni in termini di efficacia, come la riduzione dei ricoveri in ospedale e quindi una migliore qualità di vita. E i farmaci hanno dimostrato anche di essere efficaci sui sintomi. Ma possono essere somministrati solo ad alcuni pazienti, cioè a coloro che presentano determinate mutazioni, in particolare la mutazione F508del su cui è stata posta gran parte dell'attenzione".

Rimane quindi il problema di tutti coloro che, invece, hanno mutazioni rare o rarissime, circa il 30% dei pazienti, che non possono disporre di alcun farmaco modulatore. Per questo, una delle sfide della ricerca è trovare una cura per tutti e - afferma l'esperta - "non si esclude che farmaci già in uso possano essere efficaci anche per altre mutazioni".

In ogni caso, i modulatori sono farmaci recenti - il primo, il potenziatore Kalydeco, è stato autorizzato dall'Agenzia Italiana del farmaco (Aifa) nel 2015 - e per questo non si conoscono ancora gli effetti a lungo termine. A breve partirà un progetto multicentrico, finanziato da Fondazione Fibrosi Cistica e coordinato da Cesare Braggion (Direzione scientifica Ffc) che valuterà i suoi effetti sui malati con quadro polmonare severo. Non solo i benefici, ma anche gli eventuali effetti collaterali. Dobbiamo ricordare, infatti, che la fibrosi cistica è una malattia cronica e i pazienti devono assumere i farmaci per tutta la vita.

Le continue infezioni

Inoltre, questi pazienti sono soggetti a numerose e continue infezioni, nonché a frequenti ospedalizzazioni. "Il muco presente nei polmoni - afferma Alessandra Bragonzi, responsabile del gruppo di ricerca presso l'Unità di Infezioni e Fibrosi Cistica del San Raffaele di Milano - favorisce l'attecchimento di batteri, funghi o virus. Tra i più frequenti c'è lo Pseudomonas aeruginosa, un batterio opportunista che si trova nell'ambiente ed è considerato la principale causa del peggioramento della funzione respiratoria. Inoltre, recentemente si è osservato che nel polmone possono formarsi colonie miste di un micobatterio non tubercolare che va incontro a una sorta di adattamento e sviluppa la capacità di resistere agli antibiotici".

Un'infezione persistente genera un'infiammazione che diventa deleteria. Un processo infiammatorio prolungato è, infatti, responsabile dell'evoluzione della malattia verso l'insufficienza polmonare. Per questo, la ricerca mira a individuare nuove strategie non solo per tenere sotto controllo i sintomi, ma anche per curare la malattia.

Oltre ai modulatori, ci sono anche altri farmaci, in particolare gli antinfiammatori e gli antibiotici in grado di ridurre la viscosità del muco e inibire il processo infiammatorio. Sono in corso numerosi studi, grazie anche ai finanziamenti della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica, per mettere a punto nuove molecole che possano esercitare non solo un'azione antinfiammatoria, ma anche nello stesso tempo correggere la mutazione più diffusa che causa la malattia.

Per esempio, grazie alla collaborazione tra le università di Ferrara, di Padova, l'Ospedale Civile Maggiore di Verona e il San Raffaele di Milano, è stata individuata una nuova molecola. Si tratta di un potenziale farmaco che avrebbe una doppia azione: funzionerebbe sia come antinfiammatorio sia come modulatore. "Ma - spiega Bragonzi - è ancora in fase di studio su modelli cellulari. La sua attività antinfiammatoria si sta testando anche su un modello murino che abbiamo sviluppato con il nostro gruppo di ricerca del San Raffaele. I modelli animali sono un punto critico in fibrosi cistica, perché molti non riproducono esattamente la complessità della malattia. Il nostro approccio è stato generare nuovi modelli animali che possano riprodurre le fasi dell'infezione da Pseudomonas aeruginosa e infiammazione ed è proprio su questi modelli che la nuova molecola ha dimostrato di svolgere un'importante attività antinfiammatoria".

Correggere il Dna

Quando fu scoperto il gene Cftr nel 1989, la ricerca si è indirizzata subito verso la terapia genica, in grado di intervenire sul difetto genetico per correggerlo, eliminando così la causa della malattia. Ma, purtroppo, ci sono stati diversi fallimenti in questo campo.

"I primi studi - racconta Bragonzi - hanno messo in luce i limiti legati a questo approccio, in particolare l'inserimento nella cellula di una copia del gene Cftr normale e la necessità di superare le barriere del muco denso e viscoso del polmone. Di fronte a questi problemi, le aspettative iniziali pian piano si sono ridimensionate. Ma attualmente grazie a nuove tecniche come Crispr-Cas 9 sono in corso numerosi studi che implicano una correzione diretta del DNA o RNA cellulare. Mentre la terapia genica degli anni '90 mirava a inserire dall'esterno una copia corretta del gene, con il genome editing si può intervenire direttamente sul DNA per riparare il gene difettoso nella sua posizione naturale. Nei modelli 3d in vitro si sono ottenuti risultati interessanti".

Con una tecnica basata su Crispr, le mutazioni genetiche all'origine della fibrosi cistica sono state corrette anche in colture di cellule staminali. Considerando i risultati di un recente studio pubblicato sulla rivista Life Science Alliance, i ricercatori sono, infatti, riusciti a sostituire la porzione difettosa di DNA con una sana. In particolare, a partire da cellule staminali prelevate in precedenza dai malati, e conservate in una biobanca di Utrecht, sono stati realizzati organoidi intestinali umani sui quali sono state corrette le mutazioni.

"Ma questo tipo di studi - ci tiene a sottolineare Bragonzi - sono ancora distanti dall'applicazione clinica, sebbene in vitro le sperimentazioni siano tantissime e i risultati sembrino promettenti".