Parkinson, un nuovo bersaglio per le cure

Su Brain di novembre uno studio italiano multicentrico. La proteina alfa-sinucleina è insieme nemico delle funzioni cerebrali e speranza di intervento
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Si chiama alfa-sinucleina ed è una proteina di per sé innocua, che però quando si aggrega in forme anomale diventa tossica: prima interferisce con la comunicazione tra i neuroni cerebrali delle persone affette da Parkinson e poi, col tempo, li distrugge, una volta per tutte.

Ma l'alfa-sinucleina da nemico potrebbe trasformarsi in speranza, cioè in bersaglio di nuove cure contro quella patologia degenerativa - il Parkinson - di cui soffrono 5 milioni di persone nel mondo, 400mila in Italia: uomini e donne che oggi possono contare su farmaci che agiscono sui sintomi ma non sui meccanismi alla base della patologia, che infatti attualmente non siamo in grado di arrestare.

Sul numero di novembre della rivista Brain è pubblicato uno degli studi che riaccendono questa speranza, quella di bloccare o rallentare il Parkinson, proprio a partire dalla alfa-sinucleina. 

La ricerca di cui parliamo ha indagato i meccanismi attraverso i quali l'alfa-sinucleina anomala si organizza e interferisce con la trasmissione dei segnali tra i neuroni, e poi li porta a distruzione irreversibile, ed è il frutto di una collaborazione tra università, IRCCS ed enti di ricerca italiani (Università Cattolica di Roma, Università di Perugia, Università degli Studi di Milano, CNR di Roma, Università San Raffaele IRCCS di Roma, Università di Roma Tor Vergata e IRCCS Fondazione Santa Lucia)  coordinati da Paolo Calabresi, direttore della UOC di Neurologia della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS e ordinario di Neurologia dell'Università Cattolica di Roma.

L'alfa-sinucleina: come agisce

L'alfa-sinucleina nelle persone affette da Parkinson si accumula in maniera anomala nei neuroni dopaminergici, che sono le cellule del cervello che producono dopamina e che hanno a che vedere con il movimento ma anche con le emozioni e con il comportamento. Quando l'alfa-sinucleina è in forma monomerica (cioè di proteina singola) non è tossica, ma lo diventa quando è in forma aggregata, cioè quando si lega ad altre molecole di alfa-sinucleina.

Dopamina e levodopa

La malattia di Parkinson è una delle più frequenti patologie neurodegenerative, caratterizzata da un decorso lento e progressivo. I pazienti hanno disturbi del movimento (rigidità, lentezza, tremore) e dell'equilibrio; possono essere presenti anche sintomi non motori e cognitivi. La terapia del Parkinson è affidata oggi a farmaci sintomatici, soprattutto alla levodopa. 

"Chi soffre di Parkinson non produce dopamina come dovrebbe, per questo da almeno trent'anni vengono trattati con levodopa che è un precursore della dopamina. Una volta somministrata, all'interno del cervello la levodopa viene trasformata in dopamina. É un ottimo farmaco e tuttora rappresenta il gold standard. Se utilizzata correttamente la levodopa migliora sensibilmente il quadro clinico dei pazienti. Però è un farmaco sintomatico, cioè migliora la qualità della vita dei pazienti ma non rallenta la malattia, ed è notevolmente efficace nelle fasi precoci e intermedie del Parkinson, ma non funziona più nelle fasi avanzate, quando perde la capacità di sostituire le funzioni della dopamina".

Inoltre, a distanza di alcuni anni la levodopa può dare una serie di complicanze (le cosiddette discinesie da levodopa: fluttuazioni motorie e movimenti involontari incontrollati). 

Un bisogno insoddisfatto

È chiaro che sul Parkinson c'è bisogno insoddisfatto, e questo bisogno è la ragione per cui la comunità scientifica è impegnata a cercare altro: qualcosa che invece che sui segnali agisca sulla malattia, farmaci che la fermino o ne arrestino la marcia. "E in questo filone di ricerca si inserisce il nostro lavoro - riprende Calabresi -. Noi abbiamo indotto un modello di Parkinson precoce su animali di laboratorio e abbiamo visto che l'alfa-sinucleina prima di uccidere i neuroni dopaminergici blocca la corretta comunicazione tra di loro".

Terapia immunologica: monoclonali e vaccini anti-alfa-sinucleina

"Nel 2019 - riprende il neurologo - abbiamo pubblicato sempre su Brain uno studio in vitro che ha dimostrato che trattando tessuti di animali con Parkinson con anticorpi monoclonali diretti contro l'alfa-sinucleina aggregata, si riesce a neutralizzare la proteina e prevenire l'interferenza tra un neurone e l'altro. Da questi dati e dalle osservazioni più recenti abbiamo concluso che l'alfa-sinucleina anomala interferisce nelle fasi precoci di malattia".

Questo significa che eventuali futuri farmaci immunologici, molecole di precisione, dovrebbero essere utilizzati presto, prima che gli aggregati proteici distruggano i neuroni dopaminergici, cioè quando la malattia ha  compromesso la comunicazione tra le cellule nervose, ma non le ha ancora uccise o non le ha ancora uccise tutte.

"Esattamente così - conferma il neurologo - infatti il limite degli studi condotti fino a oggi è che i pazienti vengono arruolati in fase di malattia precoce ma non tanto precoce". Quando bisognerebbe intervenire allora? "Dobbiamo tenere presente che quando ci si accorge della malattia, cioè quando i sintomi diventano evidenti, il 70-80% dei neuroni dopaminergici è già distrutto, ma anche che quel 20-30% residuo è preziosissimo, è materiale molto efficiente che consente di mantenere funzioni sia motorie che cognitive. L'immunizzazione, che può essere passiva, cioè con anticorpi monoclonali, o attiva, cioè con vaccini, andrebbe utilizzata prima che si arrivi alla distruzione neuronale, o comunque prima della distruzione completa, individuando pazienti in fase molto precoce. Stiamo parlando del futuro: oggi stiamo lavorando su modelli animali e i nostri sono studi sperimentali, però stiamo riflettendo, stiamo pensando di studiare l'immunizzazione nei pazienti con Parkinson molto precoce".

Un biomarcatore

Ma è fondamentale poter disporre di strategie di diagnosi precoce. E ancora una volta la soluzione potrebbe ruotare intorno all'alfa-sinucleina modificata, che infatti è al centro anche delle sperimentazioni per la ricerca di biomarcatori di fase precoce. "Infatti. Un'altra questione su cui i ricercatori sono impegnati, e anche noi lo siamo, è individuare alfa-sinucleina anomala nel sangue o nel liquor o in altri tessuti facilmente raggiungibili dei pazienti. L'idea è di utilizzare questa proteina anche come marker precoce di malattia, una malattia che in genere colpisce tra i 60 e 70 anni, ma che può anche riguardare chi di anni ne ha meno di 50 anni: sono le forme giovanili, generalmente familiari".