Covid, come identificare in anticipo chi si aggraverà

E' un obiettivo fondamentale per organizzare per tempo le terapie intensive e somministrare cure
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IDENTIFICARE in anticipo i pazienti che rischiano di soffrire della forma più grave del Covid-19, e quindi di avere l’esito più infausto, è cruciale perché si possano organizzare per tempo le terapie intensive e si possano, eventualmente – quando l’Ema concederà l’autorizzazione – somministrare cure che, come gli anticorpi monoclonali, sono efficaci e ad azione immediata (in quanto non bisogna aspettare che il sistema immunitario del paziente faccia maturare in proprio degli anticorpi al virus) ma costose, e quindi devono essere riservate ai casi più a rischio.

Come distinguere, quindi, chi rischia di più e deve essere curato con maggiore attenzione? A parte ciò che si è già appreso con l’esperienza – ed è stato confermato da più studi - ad esempio che i pazienti di sesso maschile, di età più avanzata, obesi o affetti da altre malattie importanti e con saturazione dell’ossigeno inferiore al 90% sono più a rischio, oggi sono in via di sviluppo diversi nuovi metodi per rispondere a questa domanda così importante.

 

Differenze nella risposta immunitaria

Un primo criterio utile - per quanto dettagliato in uno studio che non ha ancora superato la peer review – è quello suggerito da ricercatori dell’università di Cambridge in un nuovo studio che vede come prima autrice l’immunologa italiana Laura Bergamaschi. "Abbiamo esaminato 207 soggetti positivi al Sars-Cov-2 e li abbiamo confrontati con soggetti sani. Trovando che i soggetti che si ammalano della forma più seria di Covid, quella che richiede il ricovero in ospedale, hanno una risposta immunitaria tardiva e un’infiammazione sistemica (ovvero che riguarda una pluralità di organi) già evidente quando compaiono i primi sintomi - spiega Bergamaschi. - I pazienti che si ristabiliscono senza particolari problemi hanno nel sangue una quantità maggiore di cellule T, cellule B e anticorpi rispetto ai pazienti che poi finiscono in terapia intensiva. E questi ultimi, già dal primo esame del sangue effettuato in ospedale - magari solo uno o due giorni dopo la comparsa dei sintomi - risultano avere un grado di infiammazione anormale".

Sempre in relazione all’infiammazione - ovvero all’evento che, nei casi più gravi, prelude a quella cosiddetta 'tempesta di citochine' che danneggia il tessuto dei polmoni e gli altri organi – è stato trovato un altro interessante marcatore che può aiutare a individuare in anticipo chi rischia di ammalarsi della forma più grave di Covid: la neopterina. Questa sostanza - già usata come marker di patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide o la colite ulcerosa – viene secreta dai macrofagi, cellule del sistema immunitario preposte ad inglobare i microrganismi invasori e a secernere citochine. Un alto livello di neopterina nel sangue è indice di iperattivazione del sistema immunitario, e in particolare dei macrofagi, che sono responsabili di una parte importante della risposta infiammatoria al Sars-Cov-2. E questo è un segnale che è già stato osservato nelle fasi precoci di infezioni virali come il dengue, l’epatite B, l’Ebola e l’influenza. Nel 2002 si riscontrò nei pazienti affetti da Sars, già nel giorno di comparsa dei sintomi, un livello di neopterina nel siero superiore alla norma. Mentre uno studio dell’Università di Goteborg pubblicato a dicembre mostra che nei casi più gravi di Covid la concentrazione di neopterina nel siero è doppia rispetto a quello dei casi meno gravi.

Il sangue rivelatore

Il sangue può aiutare i medici a predire quali pazienti, a tre giorni dall’ammissione in ospedale, potranno recuperare senza bisogno di ventilazione, e quali invece peggioreranno nelle due settimane successive richiedendo la terapia intensiva. Lo suggerisce uno studio pubblicato su eLife, che considera i cambiamenti nel sangue riscontrati in 982 pazienti Covid positivi in vari momenti del loro ricovero ospedaliero. In particolare, i parametri che riflettono l’attivazione o lo stato funzionale delle cellule sanguigne – come la percentuale di linfociti che effettivamente sintetizzano anticorpi rispetto al totale dei linfociti - sarebbero più affidabili indicatori della severità della malattia rispetto a parametri più tradizionali come il numero dei linfociti o delle piastrine.

Altri due interessanti marcatori potrebbero aiutare, in fase di triage, a identificare i soggetti più a rischio. Il primo è la molecola PTX3, coinvolta nei meccanismi dell’immunità e dell’infiammazione e individuata come marcatore (facilmente rilevabile attraverso un esame del sangue) della severità del Covid in uno studio recente dell’Istituto Humanitas di Rozzano. “Nei pazienti malati di Covid-19 questa molecola è presente a livelli alti nel sangue circolante, nei polmoni, nei macrofagi (ovvero le cellule della prima linea di difesa dell’organismo) e nel rivestimento interno dei vasi sanguigni, ovvero l’endotelio vascolare“ - spiega il professor Alberto Mantovani, direttore scientifico di Humanitas – “E i pazienti malati di Covid-19 mostrano una fortissima infiammazione (legata all’attivazione dei macrofagi) che porta a trombosi del microcircolo polmonare a livello delle cellule endoteliali”.

La seconda molecola che potrebbe aiutare le decisioni del triage da Covid è la sfingosina-1-fosfato. Secondo uno studio del Policlinico di Milano e dell’Aeronautica Militare effettuato su 111 soggetti Covid-positivi, una bassa concentrazione di questa molecola nel sangue è associata al danno vascolare e a una disfunzionale risposta del sistema immunitario che determina un’eccessiva e persistente infiammazione. Anche in questo caso, un semplice esame del sangue all’accesso al pronto soccorso permetterebbe di individuare i pazienti più a rischio.

Granulociti

Per distinguere tra pazienti Covid-positivi a maggiore e minore rischio di aggravarsi si può anche misurare un altro parametro correlato al grado di infiammazione dell’organismo, ovvero la concentrazione nel sangue di tre tipi di globuli bianchi: i granulociti neutrofili, i granulociti eosinofili e i granulociti basofili. Uno studio recente di ricercatori del Karolinska Institutet mostra che i casi di Covid più gravi sono associati ad una concentrazione sanguigna superiore alla media di neutrofili, e a un abbassamento degli eosinofili e dei basofili. Un’abbondanza di neutrofili nel sistema circolatorio, infatti, può indicare un’eccessiva quantità di granulociti nei polmoni infiammati. Il numero di neutrofili, nel corso dell’infezione, dovrebbe progressivamente abbassarsi. O almeno così succede nei pazienti che si ristabiliscono, perché in coloro che soffrono della forma più severa di Covid, invece, la concentrazione di neutrofili tende a rimanere alta più a lungo. E l’infiammazione risulta quindi più duratura e dannosa per l’organismo.

 

Attenti a quel gene

La differenza tra chi avrà una forma leggera e chi una forma grave di Covid può dipendere anche dai geni. Lo suggerisce uno studio pubblicato a dicembre su Nature, con prima autrice Erola Pairo-Castineira dell’Università di Edimburgo, che evidenzia due componenti del rischio di mortalità: la suscettibilità alle infezioni virali (condizione particolarmente ereditabile, come si è visto per virus respiratori come l’influenza) e la propensione a sviluppare serie infiammazioni polmonari. In particolare lo studio su Nature evidenzia il ruolo, predittivo per l’evoluzione della malattia, di due geni associati alle difese antivirali innate (i geni JFNAR2 e OAS) e di tre geni associati al danno polmonare derivante da infiammazione (i geni DPP9, TY2 e CCR2). Il gene CCR2, in particolare, promuove lo spostamento dei macrofagi verso i siti dell’infiammazione. E può essere quindi responsabile di un incremento dell’infiammazione, ovvero a un esito negativo della malattia. Un ulteriore fattore genetico che può avere un ruolo nell’evoluzione della malattia è il gene IFNAR2, che ha un ruolo protettivo perché legato alle funzioni degli interferoni, importanti per la loro capacità di stimolare il rilascio da parte dell’organismo di componenti essenziali della risposta precoce alle infezioni virali. Si è visto che una perdita di funzionalità del gene IFNAR2 è associato alle forme più gravi di Covid-19 e di altre malattie virali.